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DNA損傷反應(yīng)對保護基因組完整性至關(guān)重要。盡管染色質(zhì)在DNA修復(fù)中的作用已被研究，染色體折疊在這些過程中的作用仍不清楚。近日，科研人員發(fā)現(xiàn)，在哺乳動物細胞中產(chǎn)生雙鏈斷裂(DSBs)后，ATM通過受損的拓撲相關(guān)結(jié)構(gòu)域的聚集驅(qū)動新的染色質(zhì)室(D室)的形成，這些結(jié)構(gòu)域由γH2AX和53BP1修飾。

相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》上，文章標題為：“Chromatin compartmentalization regulates the response to DNA damage"。

這種隔室的形成機制與聚合物-聚合物相分離而不是液-液相分離一致。D室主要出現(xiàn)在G1期，不依賴于內(nèi)聚蛋白，在藥物抑制dna依賴性蛋白激酶(DNA-PK)或r環(huán)積累后增強。重要的是，富含r環(huán)的DNA損傷反應(yīng)基因在物理上定位于D區(qū)，這有助于它們的最佳激活，為DNA損傷反應(yīng)中的DSB聚集提供了功能。

然而，dsb誘導(dǎo)的染色體重組是以易位率增加為代價的，在癌癥基因組中也觀察到這一點。總之，我們描述了dsb誘導(dǎo)的區(qū)區(qū)化如何協(xié)調(diào)DNA損傷反應(yīng)，并強調(diào)了染色體結(jié)構(gòu)在基因組不穩(wěn)定性中的關(guān)鍵影響。

DNA dsb是高毒性病變，可引發(fā)易位或總體染色體重排，從而嚴重挑戰(zhàn)基因組完整性和細胞穩(wěn)態(tài)。染色質(zhì)在DNA修復(fù)過程中具有關(guān)鍵作用，這可以通過非同源末端連接或同源重組途徑實現(xiàn)。然而，人們對染色體結(jié)構(gòu)如何促進這些過程知之甚少。dsb激活DNA損傷反應(yīng)(DDR)， DDR主要依賴于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)樣蛋白激酶，包括ATM和DNA- pk，以及巨酶大小、γ h2ax修飾的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域的建立，這些結(jié)構(gòu)域作為后續(xù)信號事件的種子，如53BP1募集和DDR焦點形成。

重要的是，γ - h2ax的擴散受到先前存在的染色體構(gòu)象的影響和環(huán)擠壓，從而導(dǎo)致拓撲相關(guān)結(jié)構(gòu)域(TADs)的形成，這有助于γ - h2ax的建立和DDR焦點組裝。此外，輻照增強了TADs的基因組寬度。在更大的尺度上，dsb顯示出在核空間內(nèi)聚集(即融合)的能力，形成由幾個單獨的修復(fù)焦點組成的大型微觀可見結(jié)構(gòu)。

DSB聚類依賴于肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)、LINC(一種核膜嵌入復(fù)合物)，以及53BP1的相分離特性。DSB聚類的功能仍然是謎，因為幾個DSB并置可以引起易位(即兩個DNA末端的非法重新連接)12，質(zhì)疑DSB聚類/修復(fù)焦點融合的選擇性優(yōu)勢。